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Nat. Commun. :α-硼基羰基化合物的合成

來源(化學加(ID:tryingchem))   2019-05-20
導讀:中國科學技術大學周曉國、汪義豐、傅堯團隊報道了首例α,β-不飽和羰基化合物的區域選擇性自由基α-硼化反應。該方法通過簡單易得的起始原料可以良好的收率得到各種α-硼基酯、酰胺、酮和酸以及8元內酰胺化合物。通過密度泛函理論(DFT)研究和動力學研究,作者闡明了決定β-芳基-α,β-不飽和羰基化合物和β-烷基-α,β-不飽和羰基化合物區域選擇性的關鍵步驟。該成果發表在Nat. Commun.(DOI: 10.1038/s41467-019-09825-3)。

有機硼化合物廣泛應用于化學合成、藥物化學以及材料科學中,該化合物的合成受到化學家的廣泛關注。α,β-不飽和羰基化合物的硼化反應是合成該化合物最有效的方法之一。β-羰基化合物的合成已經取得了不錯的進展,但直接合成α-羰基化合物仍然面臨巨大的挑戰。目前已有的關于直接合成α-羰基化合物的方法包括:Lewis 酸催化環氧乙烷硼酸酯的1,2-硼酸轉移反應(Fig. 1a);烯基硼酸酯的氧化官能團化反應(Fig. 1b);Lewis-硼烷α-二氮羰基化合物B-H鍵的插入反應(Fig. 1c)。但這些方法起始原料的合成步驟冗長,這極大地限制了硼化合物的官能團化反應及其應用潛力。在上述背景研究的基礎上,中國科學技術大學周曉國、汪義豐、傅堯團隊報道了首例NHC-BH3α,β-不飽和羰基化合物的區域選擇性自由基α-化反應 (Fig. 1d)。

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(圖片來源:Nat. Commun.

以肉桂酸乙酯1aNHC-硼烷2a為模板底物,作者對反應條件進行反復篩選,發現20 mol% AIBN為最優自由基引發劑,50 mol%叔十二烷硫醇或20 mol% 苯基硫醇為最優極性反轉催化劑,CH3CN為最優溶劑,在80 °C條件下反應12 h,能以81%77%的收率得到目標產物。值得一提的是,在最優反應條件下,各種Lewis-硼烷均能很好的適應反應條件,能以較高的收率得到目標產物(Table 1)。

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(圖片來源:Nat. Commun.

在最優反應條件下,作者對各種α,β-不飽和羰基化合物的底物范圍進行了考察(Table 2)。各種芳基、簡單的烯烴、炔烴和各種β-雜芳基取代的α,β-不飽和酯能很好的適應反應條件,可以較好的收率得到相應產物。若增加1pα-位的空間位阻,則會生成α-加成和β-加成混合物且β-加成產物為主產物。各種α,β-不飽和酰胺、α,β-不飽和酮和α,β-不飽和酸也能較好的適應反應條件,能以較高的收率得到相應產物。含手性惡唑烷酮的酰胺也能以優秀的收率得到相應產物,但其非對映選擇性較低。有趣的是,1,6-烯炔1u1,6-二烯1v取代的酰胺可發生硼化/環化串聯反應,能以較低的收率得到6元內酰胺產物。同時,N-(2-乙炔基)肉桂酰胺也可發生硼化/環化串聯反應,能以較高的收率得到相應的8元內酰胺產物。

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 (圖片來源:Nat. Commun.

作者認為β-芳基可穩定基自由基,所以β-芳基的存在對該硼化反應的區域選擇性起著重要作用。為了證實這個猜想,作者緊接著考察了β-烷基-α,β-不飽和羰基化合物的底物范圍(Table 3)。令人意外的是,巴豆酸乙酯和巴豆酰胺仍能發生硼化反應,且得到的主產物為α-硼基化物。若使用PhSH作為催化劑,巴豆酸乙酯發生硼酸化反應的主產物變為β-硼基化物。值得高興的是,β-環丙烷取代以及β-位位阻大的α,β-不飽和羰基化合物只能生成α-硼基化物。

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(圖片來源:Nat. Commun.

為了證明產物的應用潛力,作者又對目標產物進行了一系列的衍生化反應(Fig. 2)。通過還原、偶聯等一系列反應,3r可被轉化為呋喃-和吡啶-取代的四氫喹啉。此外,8元內酰胺產物3w可被轉化為α-羥基產物7和更為穩定的α-硼基羰基化合物8。

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(圖片來源:Nat. Commun.

根據實驗結果,作者推測可能的機理(Fig. 3):在自由基引發劑AIBN的作用下,2a被轉化為NHC-硼基自由基I。Iα,β-不飽和羰基化合物發生α-氫化反應,得到烷基自由基中間體II。然后,PhSH催化劑與II發生氫轉移反應,得到硼氫化產物3和硫自由基。緊接著,硫自由基與2a反應,生成IPhSH。再生的IPhSH參與下一次循環。為了進一步闡明反應機制,作者進行了密度泛函理論(DFT)研究和動力學研究,發現β-芳基,β-不飽和羰基化合物能得到α-區域選擇性產物取決于熱力學上更有利的自由基α-加成步驟。而β-烷基,β-不飽和羰基化合物的α-加成產物則取決于驅動能量更上有利的氫原子轉移步驟。

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(圖片來源:Nat. Commun.

小結:中國科學技術大學周曉國、汪義豐、傅堯團隊報道了首例α,β-不飽和羰基化合物的區域選擇性自由基α-化反應。該方法通過簡單易得的起始原料可以合成各種α-硼基酯、酰胺、酮和酸以及8元內酰胺化合物。通過密度泛函理論(DFT)研究和動力學研究,作者闡明了決定β-芳基,β-不飽和羰基化合物和β-烷基,β-不飽和羰基化合物區域選擇性的關鍵步驟。

撰稿人:暖冬