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Science:西蘭花里的這種分子,真的可以抑制癌癥!

來源(學術經緯)   2019-05-20
導讀:近日日,頂尖學術期刊《科學》(Science)上刊登了一篇重磅論文。由哈佛大學科學家領銜的一支科研團隊發現,西蘭花等十字花科植物中的一種天然分子,真的可以抑制腫瘤生長!

本文經藥明康德微信公眾號“學術經緯”(ID:Global_Academia)授權轉載

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我們知道,癌癥的發病有很多種原因,其中很多病例的背后是基因突變。如果致癌基因發生突變,變得過于活躍,就會驅動癌癥的發生。同理,如果抑癌基因發生突變,失去功能,也一樣會促進癌癥的發展。


在諸多抑癌基因中,PTEN是人類癌癥里最常發生突變的基因之一。一旦它的功能受到影響,就會損害人體的抑癌能力。先前的研究也證實了這一點:人們發現,在癌細胞里,PTEN蛋白水平有著明顯降低。這也從側面說明,這種抑癌基因的確和癌細胞水火不容。


那么問題來了。如果我們能重塑PTEN的正常水平,是否就能釋放它的抑癌活性,從而預防癌癥發生?

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▲本研究的圖示(圖片來源:參考資料[1])


為了回答這個問題,我們首先要知道為啥癌細胞里的PTEN活性會出現降低。在小鼠模型和人類細胞中,科學家們做了一系列的實驗。通過免疫沉淀和質譜分析,他們發現一種叫做WWP1的E3泛素連接酶會與PTEN蛋白直接結合。而通過給PTEN蛋白添加泛素,WWP1能夠阻礙PTEN的雙聚化和膜定位,從而影響它的抑癌功能。


有趣的是,WWP1在包括前列腺癌、乳腺癌、以及肝癌等多種癌癥里,都會出現過表達的現象。這也再次證實它在癌癥發病中扮演了重要的角色。


順著這個發現,科學家們很自然地想到,如果能抑制WWP1的功能,或許就能解放PTEN,讓它重新恢復對癌癥的抑制。通過分析WWP1的結構,并輔以模擬計算,科學家們發現一種叫做“吲哚-3-甲醇”(indole-3-carbinol,I3C)的天然化合物能有效抑制WWP1的功能,而I3C在西蘭花等十字花科植物中非常普遍。


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▲I3C在西蘭花等十字花科植物里非常普遍(圖片來源:Pixabay)


“我們發現了一個驅動癌癥發展的重要成員,”本研究的通訊作者,哈佛醫學院的Pier Paolo Pandolfi教授說道:“而這個酶能夠被西蘭花和其他十字花科中的一種天然化合物所抑制。


當然,計算模擬的結果并不能當作最終結論。這種化合物能否抑制腫瘤生長,還需要通過動物實驗來證實。于是,研究人員們選用了一種過量表達MYC的小鼠模型作為實驗對象——基因調控網絡的分析結果表明,過量表達MYC,就會在小鼠體內帶來大量WWP1,從而損害抑癌能力,誘發癌癥的發生。


而I3C的治療,真的可以抑制癌癥!在這些小鼠模型中,只需接受一個月的I3C治療,就能顯著縮小腫瘤的體積。而生化實驗也表明,I3C可以抑制WWP1對PTEN的泛素化修飾,從而讓PTEN回到它應出現的部位,實行它應有的抑癌功能。

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▲一個月的I3C治療,能夠縮小小鼠腫瘤的體積(圖片來源:參考資料[1])


這些結果也再次表明,在西蘭花等十字花科植物中常見的I3C,能夠以研究人員們所預期的方式,恢復PTEN的抑癌功能。


這項研究在發表后,引來了許多關注。而《科學》雜志也特地為其撰寫專題報道,介紹這一發現的潛在應用價值。

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▲《科學》雜志對這項研究做了專文介紹(圖片來源:參考資料[2];學術經緯注:論文中的I3C,在這里被寫成了IC3)


當然,我們也需要強調,“來源于西蘭花的分子”能夠抑制癌癥,并不代表“吃西蘭花”就能預防癌癥。本研究的第一作者Yu-Ru Lee博士也指出,如果要按等量換算,要達到潛在的抗癌效果,每天大概要生食將近6斤十字花科的蔬菜,這顯然并不現實。


也正如Pandolfi教授所言,這一研究的意義,不在于“多吃西蘭花”,而在于揭示了一條重要的信號通路,且提供了一個被證實的抗癌靶點。在這些發現下,我們有望開發出更有效,更專一的WWP1抑制劑,帶來能真正抑制癌癥的藥物!


參考資料:

[1] Yu-Ru Lee et al., (2019), Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway, Science, DOI: 10.1126/science.aau0159

[2] Ramon Parsons, (2019), Restoring tumor suppression, DOI: 10.1126/science.aax5526

[3] Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent tumor suppressor, Retrieved May 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/bidm-ncf050919.php